CD8 CAR T细胞通过不对称细胞分裂诱导命运

早期扩增和长期持久性可预测嵌合抗原受体T细胞（CART）的疗效，但控制效应与记忆CART分化的机制，以及不对称细胞分裂是否在人类CART中诱导差异性命运，仍不清楚。在此我们展示，靶标诱导的邻近标记使得能够分离第一分裂的近端子代和远端子代CD8 CART，它们不对称地分布其表面蛋白质组和转录组，从而导致不同的命运。靶标接合的CAR保留在近端子代上，其继承的表面蛋白质组类似于激活未分裂的CART，而内源性T细胞受体和CD8富集在远端子代上，其表面蛋白质组类似于静息CART，分别与糖酵解和氧化代谢相关。尽管具有记忆前体表型和体内长寿性，远端子代表现出与近端子代相似的瞬时强效细胞溶解活性，揭示了注定成为记忆CART的远端子代中的效应样状态。既有预先存在的转录物的分配，也有RNA速度的变化，共同促成了命运决定因子的不对称性，导致截然相反的转录轨迹。独立于初始、记忆或效应表面免疫表型，近端子代CART使用已知支持增殖和效应功能的核心转录因子集。相反，远端子代中富集的转录因子抑制分化并促进长寿，这通过IKZF1破坏后远端子代CART的长期体内持久性和功能减弱得到证实。这些研究确立了不对称细胞分裂作为理解CART分化机制和改善治疗结果的一个框架。