靶向DCAF5通过稳定SWI/SNF抑制SMARCB1突变癌症

虽然癌基因可能被小分子抑制，但肿瘤抑制基因的失活更为常见且难以靶向，因为相应的蛋白质已不存在。典型的例子是SMARCB1突变癌症，这是一种由SWI/SNF（也称为BAF）染色质重塑复合体亚基失活驱动的高度致死性恶性肿瘤。为了深入了解SMARCB1突变的后果并识别其脆弱性，我们将14种SMARCB1突变细胞系贡献给了近乎全基因组的CRISPR筛选，作为癌症依赖性图谱项目的一部分。我们发现，一个研究较少的基因DDB1-CUL4相关因子5（DCAF5）是SMARCB1突变癌症生存所必需的。我们证明DCAF5对SWI/SNF复合体具有质量控制功能，并在缺乏SMARCB1的情况下促进未完全组装的SWI/SNF复合体的降解。在耗尽DCAF5后，SMARCB1缺陷的SWI/SNF复合体重新积累，结合到靶基因座，并将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平，包括在体内。因此，癌症的产生并非源于SMARCB1功能本身的丧失，而是源于DCAF5介导的SWI/SNF复合体降解。这些数据表明，治疗性地靶向泛素介导的质量控制因子，可能有效逆转由肿瘤抑制复合体破坏驱动的某些癌症的恶性状态。