急性白血病对非经典PI3Kγ信号通路的靶向依赖性

磷酸肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）被认为是重编程肿瘤相关巨噬细胞、促进实体瘤抗肿瘤免疫反应的靶点1-4。然而，PI3Kγ在癌细胞内在的作用尚不清楚。本研究通过整合无偏见的全基因组CRISPR干扰筛选与急性白血病功能分析，定义了一个高风险亚群（包括髓系、淋巴系和树突状细胞系）对PI3Kγ复合物的选择性依赖性。这种依赖性以先天炎症信号和磷酸肌醇3-激酶调节亚基5（PIK3R5）的激活为特征，PIK3R5编码PI3Kγ的调节亚基5并稳定其活性酶复合物。我们鉴定p21（RAC1）激活激酶1（PAK1）为PI3Kγ的非经典底物，介导了这种细胞内在依赖性，并发现PI3Kγ抑制导致的PAK1去磷酸化会损害线粒体氧化磷酸化。选择性PI3Kγ抑制剂eganelisib对PIK3R5激活的白血病有效。此外，eganelisib与阿糖胞苷联用比单药更能延长生存期，即使在基线PIK3R5表达低的患者来源白血病异种移植模型中也是如此，因为阿糖胞苷治疗后残留的白血病细胞具有升高的G蛋白偶联嘌呤受体活性和PAK1磷酸化。总之，我们的研究揭示了对PI3Kγ-PAK1信号通路的靶向依赖性，该通路适合在急性白血病患者中进行近期评估。