NOTCH4功能获得性变异破坏系统性硬化症中的血管生成

目的：血管病变和纤维化是系统性硬化症（SSc）发病机制的核心，其遗传学基础在很大程度上未知。在此，我们试图研究非裔美国人（AA）SSc患者严重血管表型和较差结局的病因。方法：本研究聚焦于具有更严重血管表型和较差结局的AA SSc患者，结合遗传学、单细胞RNA测序、功能测定和小鼠模型，探讨NOTCH4在SSc血管病变中的作用以及NOTCH4靶向治疗的潜力。结果：基于基因的检测在外显子组-wide显著性水平上鉴定了NOTCH4与SSc的关联（P = 1.6 × 10−7），并且与严重血管疾病患者的关联（P = 3.5 × 10−7）。由错义（c.2824C>T）和启动子（c.–117G>A）变异定义的风险单倍型在AA SSc患者（11%）中富集，对照组为6.1%，该单倍型在AA SSc患者中的人群归因风险为2.6%，比欧裔美国人高52倍。SSc相关的NOTCH4变异增加了NOTCH4表达和信号传导，导致血管生成减少和内皮-间质转化（EndoMT）增加。甲襞毛细血管异常、血管生成减少和血管腔内纤维化在SSc中常见。遗传、化学、抗体或FDA批准的药物抑制NOTCH4信号传导可挽救血管生成并使EndoMT恢复至基线水平。结论：NOTCH4变异与SSc发病机制和血管病变相关，部分解释了AA中SSc患病率增加的原因。该研究强调需要进一步研究和临床试验，以抑制NOTCH4通路作为治疗SSc血管和纤维化表现的策略。