SKI复合体缺失导致9p21.3缺失或MSI-H癌症依赖于PELO

癌症基因组改变常导致脆弱性，可用于选择性靶向癌细胞。多种此类合成致死靶点的抑制剂已获FDA批准或处于临床试验阶段，凸显了该方法的潜力1-3。本文分析了来自癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map）的大规模CRISPR敲除筛选数据，并确定了一个新的合成致死靶点PELO，针对两种独立的癌症分子亚型：染色体区域9p21.3的双等位基因缺失或微卫星不稳定性高（MSI-H）。在9p21.3缺失的癌症中，PELO依赖性源于9p21.3基因FOCAD（超杀伤复合体SKIc的稳定因子）的双等位基因缺失。在MSI-H癌症中，由于SKIc关键组分TTC37（亦称SKIC3）的MSI-H相关突变，需要PELO。我们表明，这两种癌症亚型均会破坏SKIc的稳定性，而SKIc负责从停滞的核糖体中提取mRNA。在SKIc缺陷细胞中，PELO耗竭会诱导未折叠蛋白反应，这是对错误折叠或未折叠新生多肽积累的一种应激反应。总之，我们的研究结果表明，PELO是大量癌症患者的一个有前景的治疗靶点，这些癌症的特征是伴有有害TTC37突变的MSI-H或涉及FOCAD的双等位基因9p21.3缺失。