胞质乙酰辅酶A是调控线粒体自噬的信号代谢物

乙酰辅酶A位于营养代谢的核心，在经典和非经典三羧酸循环之间穿梭，并受营养状态（如禁食）的动态调节。本研究发现，通过短期禁食或抑制ATP-柠檬酸裂解酶（由ACLY编码）、线粒体柠檬酸/苹果酸反向转运体（由SLC25A1编码）或短链酰基辅酶A合成酶家族成员2（由ACSS2编码），导致胞质乙酰辅酶A水平降低，从而触发线粒体自噬，而补充乙酸盐可抵消此效应。值得注意的是，NOD样受体家族成员X1介导了此效应。破坏NLRX1可在体外和体内消除胞质乙酰辅酶A减少诱导的线粒体自噬。机制上，定位于线粒体外膜的NLRX1通过其富含亮氨酸重复结构域内的一个保守口袋直接结合胞质乙酰辅酶A。此外，乙酰辅酶A结合LRR结构域并增强其与核苷酸结合寡聚化结构域的相互作用，这有助于维持NLRX1处于自抑制状态，并阻止NLRX1与轻链3的关联。进一步研究发现，乙酰辅酶A-NLRX1轴是KRAS抑制剂诱导的线粒体自噬反应的基础，并促进耐药性，为KRAS抑制剂耐药性提供了代谢机制。因此，胞质乙酰辅酶A是一种通过其受体NLRX1将代谢与线粒体自噬联系起来的信号代谢物。