高可塑性细胞状态在肺癌中的关键作用

可塑性——细胞经历表型转变的能力——驱动癌症进展和治疗耐药性1-3。最近的研究表明，实体瘤中的可塑性集中在一小部分癌细胞中4-6，但缺乏在体内原位检查这种高可塑性细胞状态（HPCS）的功能研究。在这里，我们开发了小鼠模型，能够检测、纵向谱系追踪和消融自体肺肿瘤中的HPCS。谱系追踪显示，HPCS细胞具有很高的细胞状态转变能力，在原位产生早期肿瘤（分化）和进展的肺癌细胞状态。使用分泌型荧光素酶的纵向谱系追踪显示，与整体癌细胞或具有分化肺上皮特征的另一种癌细胞状态相比，HPCS衍生的细胞具有更高的生长能力。在早期肿瘤中消融HPCS细胞可消除良性到恶性的转变，而在已建立的肿瘤中通过自杀基因或嵌合抗原受体（CAR）T细胞消融HPCS可显著减少肿瘤负荷。我们进一步证明，HPCS产生治疗耐药性细胞状态，而HPCS消融可抑制对化疗和癌蛋白靶向治疗的耐药性。值得注意的是，HPCS样状态在再生上皮和多种其他组织的癌中普遍存在，揭示了可塑性程序的趋同。我们的工作确定HPCS是使癌细胞状态之间相互转变的关键枢纽。靶向肺癌和其他癌中的HPCS可能抑制癌症进展并根除治疗耐药性。