局灶性白质病变驱动灰质炎症和突触丢失

局灶性白质病变发生在大多数神经退行性疾病中。尽管病变在疾病早期出现，但白质病变通常被认为与灰质神经炎症、突触丢失和神经元活动改变无关或仅为继发性改变，且它们对神经元环路的功能影响研究不足。为了解决这个问题，我们在大鼠大脑中一个临床相关、解剖学定义明确的环路内建立了局灶性白质病变模型，该环路在许多神经退行性疾病中会发生此类病变。本研究表明，局灶性白质病变会引发灰质中短暂的神经元活动改变和小胶质细胞增生，随后导致突触丢失和小胶质细胞吞噬增加，但如果髓鞘再生完成，这些变化是可逆的。灰质小胶质细胞增生通常被认为是有害的；然而，我们证明它是再生过程不可或缺的一部分，并且在三种不同的小鼠环路和病变方法中都是保守的。阻止灰质中的这些短暂变化会阻碍白质中的髓鞘再生。相反，诱导髓鞘再生失败会导致慢性灰质神经炎症。这重现了被认为是神经退行性变主要机制的低度炎症。我们的发现揭示了一种将白质完整性与灰质功能耦合的再生可塑性形式，这可能构成多种神经退行性疾病的病理基础，并强调了靶向髓鞘再生以预防慢性神经炎症的潜力。