遗传元件促进癌细胞中染色体外DNA的保留

染色体外DNA（ecDNA）是癌症中癌基因扩增的一种普遍且破坏性形式。环状兆碱基大小的ecDNA缺乏着丝粒，在细胞分裂过程中随机分离，并持续存在许多代。自从首次观察到ecDNA在有丝分裂染色体上搭便车进入子代细胞核以来，已经过去了40多年，但这一过程的机制仍不清楚。在这里，我们鉴定了一组人类基因组元件，称为保留元件，它们将附加体拴系在有丝分裂染色体上，以增加ecDNA向子代细胞的传递。利用我们开发的全基因组规模分析方法Retain-seq，我们揭示了数千个人类保留元件，这些元件赋予异源附加体世代持久性。保留元件包含一组CpG丰富的基因启动子，并以加性方式起作用。活细胞成像和染色体构象捕获表明，保留元件与有丝分裂染色体的区域发生物理相互作用，这些区域被转录因子和染色质蛋白在分裂期进行有丝分裂标记。这种活性在分子间重现了启动子-增强子相互作用。在人类癌症中，多个保留元件与癌基因在单个ecDNA上共同扩增，并塑造其大小和结构。CpG丰富的保留元件被局部去甲基化。靶向胞嘧啶甲基化消除保留活性并导致ecDNA丢失，这表明甲基化敏感的相互作用调节附加体DNA的保留。这些结果突出了ecDNA有丝分裂保留的DNA元件和调控逻辑。保留元件的扩增促进致癌ecDNA在癌细胞各代中的维持，并揭示了人类基因组固有的附加体永生原则。