SIGLEC12介导坏死性凋亡细胞死亡过程中的质膜破裂

坏死性凋亡是一种裂解性细胞死亡形式，在感染和炎症性疾病中被过度激活。最近发现NINJ1是细胞焦亡、毒素诱导的坏死、凋亡和铁死亡过程中质膜破裂（PMR）的介质，但坏死性凋亡细胞死亡过程中PMR的介质仍不清楚。本研究利用基于CRISPR-Cas9的全基因组敲除方法，鉴定出SIGLEC12是MLKL下游PMR步骤中坏死性凋亡的关键介质。敲低或敲除SIGLEC12的细胞在坏死性凋亡诱导的PMR中存在缺陷，并表现出气球样形态。在坏死性凋亡过程中，SIGLEC12发生去磷酸化，与MLKL相互作用，形成胞质点状结构和纤维丝。值得注意的是，SIGLEC12在坏死性凋亡期间被TMPRSS4切割，产生一个与NINJ1高度同源的20 kDa片段，并且该切割事件是诱导坏死性凋亡过程中PMR所必需且充分的。与癌症相关的SIGLEC12变异体（Ser458Phe）和普通人群中的变异体（Arg528Trp）减弱了TMPRSS4对SIGLEC12的切割。在小鼠细胞中敲除Siglec12不影响PMR，提示其作用具有物种特异性。我们对SIGLEC12作为PMR介质的鉴定，扩展了我们对程序性坏死如何执行的理解，并为靶向人类疾病中这种促炎性细胞死亡形式提供了新方法。