空间成纤维细胞微环境决定克罗恩病瘘管

克罗恩病常表现为瘘管，即连接肠道与皮肤或其他器官的异常通道。尽管瘘管对发病率有深远影响，但其形成的分子基础仍不清楚，主要原因是难以捕获完整的瘘管组织及其固有的异质性1–3。在此，我们构建了一个涵盖不同解剖位置、具有亚细胞分辨率的68例肠道瘘管空间图谱。我们描述了瘘管相关的上皮细胞、免疫细胞和基质细胞状态，揭示了与隧道状解剖结构建立相关的生长因子和形态发生素的异常分区。我们鉴定了瘘管相关基质（FAS）成纤维细胞，它们呈同心层状排列：在富含中性粒细胞和巨噬细胞的肉芽组织下方有一层增殖性的、紧邻管腔的区域，一个活跃的病变核心区（FAS细胞），以及一个静止的、促纤维化的外层。我们检查了瘘管中细胞外基质的结构，并证明FAS群体与不同的胶原结构相关，表现出从增殖、迁移和细胞外基质重塑到致密胶原沉积和纤维化等特性。我们定义了支持瘘管上皮化的微环境，并在非穿透性克罗恩病的溃疡底部检测到FAS样群体。我们的研究表明，共同的分子通路和细胞微环境支撑着不同肠道位置的瘘管，揭示了瘘管形成和持续存在的细胞主角。这一资源将为开发模型系统和干预措施提供信息，以减轻克罗恩病中异常的成纤维细胞活性，同时保留其再生特性。