UDP-葡萄糖醛酸脱羧酶1通过加速KMT2D降解促进肝细胞癌的肿瘤免疫逃逸

背景：靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）轴的免疫检查点阻断疗法在肝细胞癌（HCC）中显示出前景，但临床反应的持久性往往有限。识别新的免疫逃逸驱动因子对于改进治疗策略至关重要。方法：我们采用多组学整合框架来识别HCC特异的免疫生物标志物。通过体外和体内模型（包括UXS1敲除/过表达、共培养实验和各种小鼠模型）验证其功能作用。使用免疫沉淀偶联质谱、泛素化实验、染色质免疫沉淀、荧光素酶报告基因实验和单细胞RNA测序解析分子机制。结果：我们鉴定出糖基转移酶UXS1是HCC中一个新的免疫相关预后枢纽基因。UXS1因拷贝数增加和MZF1驱动的启动子低甲基化而上调。功能上，UXS1独立于其经典酶活性促进HCC恶性进展。机制上，UXS1与E3连接酶FBXW7相互作用，促进组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2D（KMT2D）的泛素化和降解。我们进一步发现，KMT2D作为非催化支架，招募转录抑制因子CEBPB至PD-L1启动子以维持其抑制状态。UXS1介导的KMT2D降解破坏了该复合物，导致CEBPB解离和随之而来的PD-L1转录去抑制。在体内，UXS1抑制CD8+ T细胞效应功能。UXS1敲除与抗PD-1治疗具有协同作用，并且在人类HCC中，高UXS1与低KMT2D、高PD-L1和CD8+ T细胞浸润减少相关。结论：本研究定义了一条新的UXS1-KMT2D-CEBPB-PD-L1信号轴，揭示了UXS1如何通过表观遗传重编程驱动HCC免疫逃逸。靶向该轴可能代表一种克服免疫抵抗的潜在策略，值得进一步的临床研究。