Humans homozygous for rare or common hypomorphic IL23R variants are prone to tuberculosis
作者信息Diana Olguín Calderón, Laura E Kilpatrick, Clément Conil, Quentin Philippot, Masato Ogishi, Joseph Vellutini, Ji Eun Han, Narelle Keating, Hailun Li, Geetha Rao, Jonathan Bohlen, Charles S Lay, Simon Platt, Gaspard Kerner, Elsa Feredj, Jessica N Peel, Mana Momenilandi, Yoann Seeleuthner, Candice Lainé, Camille Soudée, Claire Leloup, Cecile Debuisson, Fanny Lanternier, Samuel Bitoun, Stephan Pavy, Xavier Mariette, Aniss Rafik, Hanaa Skhoun, Hanane El Ouazzani, Ismael Abderahmani-Ghorfi, Jamila El-Baghdadi, Andrés Baena, Manuela Tejada-Giraldo, Luis Fernando Barrera, Andrés Augusto Arias, Giovanna Fabio, Maria Carrabba, Melike Emiroglu, Liliana Bezrodnik, Loubna El Zein, Hassan Hammoud, Peter K Gregersen, Benjamin Terrier, Rafael Leon Lopez, Marion Touzet, Vincent Pestre, Marlène Pasquet, Lars Rogge, Michael Fayon, François Galode, Eric Jeziorski, Darragh Duffy, Lluis Quintana-Murci, Etienne Patin, Charlotte Cunningham-Rundles, Isabelle Meyts, Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Bertrand Boisson, Jérémie Rosain, Vivien Béziat, Mohamma
IL23R罕见功能缺失变异纯合性会消除淋巴细胞（包括NK细胞和先天样T细胞）产生IL-23依赖性IFN-γ的能力，从而导致弱毒力分枝杆菌物种引起的临床疾病。我们在结核病患者队列中发现四种IL23R低功能变异纯合子存在选择性富集。其中三个IL23R等位基因罕见（G300V、G149R和L372F），次要等位基因频率（MAF）低于1%，但第四个（R381Q）却出人意料地常见，在某些人群中MAF高达10.2%。在公共数据库中以纯合状态发现的其他15个错义等位基因是同构的。鉴定出的四种低功能IL-23R变异体可与IL-12Rβ1二聚化并结合IL-23。然而，其功能因细胞表面表达水平低（R381Q、G300V）和/或构象改变影响激动剂效力而受损。先天样T细胞和NK细胞响应IL-23产生IFN-γ的能力受损。这些数据表明，无论是由于罕见变异还是常见变异导致的隐性部分IL-23R缺陷，都会增加对结核病的易感性，同时保留对低毒力分枝杆菌的免疫力。
