抑制XPO1使小细胞肺癌对一线和二线化疗增敏

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，以早期转移和极高致死率为特征。几十年来，SCLC治疗的基石一直是含铂双药化疗，最近加入的免疫疗法仅在一部分患者中带来适度获益。然而，几乎所有接受全身治疗的患者都会迅速出现耐药性疾病，并且对于复发和进展性疾病缺乏有效治疗方法。在此，我们使用靶向可成药基因组的文库，在代表不同分子亚型的多个SCLC细胞系中进行了CRISPR-Cas9筛选。该筛选将exportin-1（由XPO1编码）提名为治疗靶点。与其他肺癌组织学类型和其他肿瘤类型相比，XPO1在SCLC中呈高表达且普遍表达。XPO1敲除增强了化疗敏感性，exportin-1抑制与一线和二线化疗均表现出协同作用。小分子exportin-1抑制剂selinexor分别与顺铂或伊立替康联合，在化疗初治和化疗复发的SCLC患者来源异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。这些数据共同将exportin-1确定为SCLC中有前景的治疗靶点，并有可能显著增强该疾病常用细胞毒药物的疗效。