靶向β-连环蛋白降解的GSK3β抑制剂可诱导急性淋巴细胞白血病细胞死亡

在经典Wnt信号通路中，T细胞因子（TCF）-β-连环蛋白（β-catenin）复合物促进MYC依赖性增殖。β-catenin蛋白降解机制的破坏是常见的致癌驱动因素。本研究发现，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）缺乏此类突变，并且其存活严重依赖于β-catenin蛋白的持续降解。与实体瘤相比，小鼠和人类B-ALL表达的β-catenin蛋白水平低得多；β-catenin蛋白被糖原合成酶激酶3B（GSK3β）持续磷酸化，并处于随时可被蛋白酶体降解的状态。β-catenin并非与TCF形成复合物激活MYC，而是与B淋巴细胞Ikaros和NuRD复合物因子配对，导致MYC抑制和急性细胞死亡。为了利用β-catenin蛋白降解这一B-ALL中未被识别的弱点，我们在患者来源异种移植（PDX）模型中验证了GSK3β抑制剂的体内效果。CRISPR筛选证实β-catenin蛋白降解是现有GSK3β抑制剂的核心作用靶点。鉴于多种GSK3β抑制剂在临床试验中已显示出良好的安全性，本研究结果为将这些化合物重新用于治疗难治性B细胞恶性肿瘤患者提供了理论依据。