靶向OxLDL介导的CD36+ CAF重编程增强骨肉瘤PD-1免疫治疗

背景：骨肉瘤对PD-1阻断反应有限，主要归因于其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。癌症相关成纤维细胞（CAFs）在骨肉瘤中促进免疫抑制的具体机制尚未完全阐明。方法：我们对接受新辅助化疗和抗PD-1治疗的患者骨肉瘤组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以研究肿瘤微环境。分析了细胞组成、基因表达程序和信号通路。利用功能实验、pull-down和PLA-flow结合验证以及体内小鼠模型来剖析CAF来源因子影响CD8+ T细胞功能并促进免疫治疗反应的机制。结果：我们鉴定了一个CD36+ CAFs亚群，其特征是适应性摄取氧化低密度脂蛋白（OxLDL）并激活PPARG–FABP4轴。这种代谢程序促进了ANGPTL4的分泌，其与CD8+ T细胞上的整合素结合并激活JAK2–STAT3通路，导致T细胞耗竭和效应功能受损。在体内，给予VitE有效清除OxLDL，重编程TME，增强CD8+ T细胞浸润，并与PD-1阻断协同改善肿瘤控制。结论：CD36+ CAFs通过OxLDL–PPARG–ANGPTL4轴驱动免疫抑制性代谢重编程，促进骨肉瘤中CD8+ T细胞耗竭和免疫治疗抵抗。在临床前模型中，用VitE靶向该通路减轻了CAF介导的免疫抑制并增强了PD-1阻断反应，为骨肉瘤中基于代谢的联合策略提供了理论基础。