同时抑制Sirtuin 3和胆固醇稳态通过干扰脂肪酸β-氧化并诱导脂毒性靶向急性髓系白血病干细胞

急性髓系白血病（AML）患者的预后仍然较差，因为目前的治疗方案无法完全根除引发疾病的白血病干细胞（LSC）。既往研究表明，氧化磷酸化（OXPHOS）是LSC中必不可少且可靶向的过程。Sirtuin 3（SIRT3）是一种线粒体去乙酰化酶，在代谢调节中具有多方面作用，已被证明在癌症模型中调节OXPHOS；然而，尚未在LSC中研究其作用。因此，我们试图确定SIRT3是否对LSC功能至关重要。通过RNAi和SIRT3抑制剂（YC8-02），我们证明SIRT3是原代人LSC存活的关键靶点，但对正常人造血干细胞和祖细胞功能不是必需的。为了阐明SIRT3在LSC中至关重要的分子机制，我们结合了转录组学、蛋白质组学和脂质组学方法，表明SIRT3通过调节脂肪酸氧化（FAO）对LSC功能至关重要，而FAO是支持人LSC中OXPHOS和ATP产生所必需的。此外，我们发现了两种进一步使LSC对SIRT3抑制敏感的方法。首先，我们发现LSC通过上调胆固醇酯化来耐受SIRT3抑制诱导的脂肪酸积累的毒性作用。破坏胆固醇稳态使LSC对YC8-02敏感，并增强LSC死亡。其次，SIRT3抑制使LSC对BCL-2抑制剂venetoclax敏感。总之，这些发现确定SIRT3是脂质代谢的调节因子，也是原始AML细胞中潜在的治疗靶点。