同时抑制Sirtuin 3和胆固醇稳态通过扰乱脂肪酸β-氧化和诱导脂毒性靶向急性髓系白血病干细胞

由于当前治疗方案无法完全根除引发疾病的白血病干细胞，急性髓系白血病患者的预后仍然很差。先前研究表明，氧化磷酸化是LSC中一个可靶向的关键过程。线粒体去乙酰化酶Sirtuin 3在代谢调控中发挥多方面的作用，并已被证明在癌症模型中调控OXPHOS；然而，其在LSC中的作用尚未被研究。因此，我们试图确定SIRT3是否对LSC功能重要。通过使用RNAi和SIRT3抑制剂（YC8-02），我们证明SIRT3是原代人LSC存活的关键靶点，但对正常人造血干细胞和祖细胞功能并非必需。为了阐明SIRT3在LSC中发挥关键作用的分子机制，我们结合了转录组学、蛋白质组学和脂质组学方法，表明SIRT3通过调控脂肪酸氧化来支持人LSC中的OXPHOS和ATP生成，从而对LSC功能至关重要。此外，我们发现了两种进一步使LSC对SIRT3抑制敏感的方法。首先，我们发现LSC通过上调胆固醇酯化来耐受SIRT3抑制诱导的脂肪酸积累的毒性效应。破坏胆固醇稳态使LSC对YC8-02敏感并增强LSC死亡。其次，SIRT3抑制使LSC对BCL-2抑制剂venetoclax敏感。总之，这些发现确立了SIRT3作为脂质代谢的调节因子和原始AML细胞中潜在的治疗靶点。