去甲基化药物地西他滨使弥漫性大B细胞淋巴瘤对维奈托克敏感

尽管弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗取得了最新进展，但许多患者仍未治愈。因此，需要新的治疗策略。抗凋亡B细胞淋巴瘤2（BCL2）基因在DLBCL中通常因多种机制（如染色体易位t(14;18)(q32;q21)和拷贝数改变）而失调；然而，使用选择性抑制剂维奈托克靶向BCL-2仅在少数患者中产生反应。因此，我们试图寻找维奈托克的合理联合伙伴，以提高其对DLBCL细胞的活性。利用功能测定——动态BH3谱分析，我们发现DNA去甲基化药物地西他滨增加了DLBCL细胞的线粒体凋亡启动和BCL-2依赖性。RNA测序分析显示，地西他滨在DLBCL细胞系中抑制了促生存的PI3K-AKT通路并改变了线粒体膜组成。此外，它还诱导了DNA损伤反应并增加了BAX和BAK的活性。在DLBCL细胞系衍生的异种移植小鼠模型中，地西他滨和维奈托克的组合在体外和体内均能协同抑制DLBCL细胞的增殖。我们的研究表明，地西他滨联合维奈托克是临床上探索DLBCL治疗的一个有前景的组合。