鉴定PIKfyve激酶作为多发性骨髓瘤的治疗靶点

通过无偏的体外化学文库筛选，初步鉴定了PIKfyve抑制剂APY0201对多发性骨髓瘤的细胞毒性。APY0201的活性在所有25个测试的细胞系和100个离体患者来源的原代样本中的40%中得到证实，在具有三体和缺乏t(11；14)的原代样本中活性增加。PIKfyve抑制剂的广泛抗多发性骨髓瘤活性在确证筛选中得到进一步证明，并显示APY0201与PIKfyve抑制剂YM201636和apilimod相比具有优越的效力，在测试细胞系中分别有65%、40%和5%的半数最大效应浓度（EC50）在纳摩尔浓度范围内。在体外APY0201处理后观察到溶酶体途径基因的上调和细胞空泡化增加，尽管这些细胞效应与反应性相关性不佳。我们证实PIKfyve抑制与转录因子EB的激活相关，TFEB是溶酶体生物发生和自噬的主要调节因子。此外，我们建立了一种测量自噬的检测方法，作为APY0201敏感性的预测标志物。总的来说，这些发现表明PIKfyve抑制剂继发于多发性骨髓瘤自噬破坏的活性前景良好，并提出了一种富集可能反应者的策略。