FNDC4驱动胰腺癌转移和免疫逃逸

胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度转移性，且对目前疗法大多耐药，因此需要揭示其进展的分子驱动因素，以确定可靶向的弱点。在本研究中，我们发现纤连蛋白III型结构域蛋白4（FNDC4）在转移性PDAC细胞中升高，并与患者不良预后相关。在一系列侵袭性PDAC模型中，敲低FNDC4可减少肿瘤生长和转移。机制上，FNDC4增强细胞周期和凋亡调节因子1（CCAR1）的稳定性，从而维持CCAR1/β-catenin信号。FNDC4缺失导致CCAR1和β-catenin表达降低，进而损害侵袭和集落形成。此外，FNDC4通过驱动巨噬细胞向促肿瘤M2表型极化促进免疫逃逸。FNDC4缺失使巨噬细胞向抗肿瘤表型转变，并增加CD4+和CD8+ T细胞浸润。总之，靶向FNDC4的效应在免疫健全的小鼠PDAC模型中导致肿瘤负荷减轻、转移抑制和生存期延长。出乎意料的是，FNDC4定位于细胞核，提示其可能存在核内活性。转录组和功能分析进一步确定CCL5是关键下游效应分子，对于募集CCR5+ T细胞和介导FNDC4抑制的免疫效应是必需的。在上游，BHLHE40直接激活FNDC4转录，而该转录受上皮-间质转化诱导的刺激。重要的是，将FNDC4抑制与claudin 18.2嵌合抗原受体T细胞或化疗联合，与单一疗法相比可增强肿瘤控制。总之，这些发现强调了FNDC4在促进PDAC进展中的作用，以及FNDC4作为创新多模式治疗策略靶点的潜力。