吸烟通过诱导GAPDH琥珀酰化重编程细胞代谢以促进肺癌进展

患者行为与生理状态可直接影响癌症代谢。吸烟是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要风险因素。本研究通过蛋白质组学分析发现，在NSCLC样本中，糖酵解关键酶GAPDH的K251位点琥珀酰化（K251-Su）水平升高，且在吸烟患者中显著高于非吸烟者。肺癌细胞暴露于香烟烟雾提取物会增强谷氨酰胺摄取和GAPDH K251-Su。在缺氧和营养缺乏的微环境中，癌细胞摄取的谷氨酰胺为GAPDH在K251位点的琥珀酰化提供了琥珀酰-CoA供体，该过程由酰基转移酶p300催化。K251-Su通过抑制TRIM4介导的K254位点泛素化来增加GAPDH稳定性。GAPDH K251-Su增强了糖酵解和谷氨酰胺还原性羧化作用，以满足细胞生长需求并支持其在缺氧和营养耗竭条件下的存活，从而促进肿瘤生长和转移。这些发现表明，吸烟通过GAPDH的琥珀酰化介导癌细胞代谢重编程，驱动NSCLC进展。意义：吸烟诱导的GAPDH琥珀酰化协调了糖酵解和谷氨酰胺代谢，支持肺癌细胞在应激微环境中存活并促进肿瘤进展，这突显了戒烟作为靶向癌症代谢的潜在策略。