靶向树突状细胞分泌的免疫调节细胞因子CCL22可缓解放射抗性

目的：放疗介导的免疫抑制限制了疗效，是癌症治疗中的障碍。放疗会诱导肿瘤免疫的负向调节因子，包括调节性T细胞（Treg）。放疗后Treg浸润的机制尚不明确。鉴于传统树突状细胞（cDC）维持Treg，我们试图识别并靶向cDC信号传导以阻断放疗后的Treg浸润。 实验设计：转录组学和高维流式细胞术揭示了小鼠肿瘤cDC的变化，这些变化不仅介导放疗后的Treg浸润，而且与人类癌症数据集中较差的生存率相关。在同期小鼠肿瘤中测试了干扰cDC-CCL22-Treg轴的抗体。研究了一种原型干扰素-抗表皮生长因子受体融合蛋白（αEGFR-IFNα）以阻断Treg浸润并促进放疗后的CD8+ T细胞反应。 结果：放疗扩增了一群成熟的cDC1，其富含免疫调节标志物，并通过招募Treg的趋化因子CCL22介导Treg浸润。阻断CCL22或耗竭Treg均能增强放疗疗效。αEGFR-IFNα阻断了cDC1产生CCL22，同时诱导了抗肿瘤CD8+ T细胞反应，从而在多种表达EGFR的小鼠肿瘤模型中（包括全身给药后）增强了放疗疗效。 结论：我们确定了一个先前未被重视的、介导放疗后Treg肿瘤浸润的cDC机制。我们的研究结果表明，阻断cDC1-CCL22-Treg轴可增强放疗疗效。αEGFR-IFNα联合放疗提供了比全身性游离干扰素给药更强的抗肿瘤反应，并可能克服干扰素治疗的临床局限性。我们的发现突出了放疗后cDC的复杂行为，并为克服放疗驱动的免疫抑制以提高放疗疗效提供了新的治疗策略。参见Kalinski等人的相关评论，第4260页。