靶向树突状细胞分泌的免疫调节细胞因子CCL22可减轻放疗抵抗

目的：放射介导的免疫抑制限制了疗效，是癌症治疗的一个障碍。放射诱导肿瘤免疫的负调节因子，包括调节性T细胞（Treg）。放疗（RT）后Treg浸润的机制尚不明确。鉴于树突状细胞（cDC）维持Treg，我们试图识别并靶向cDC信号以阻断放疗后Treg浸润。实验设计：转录组学和高维流式细胞术揭示了小鼠肿瘤cDC的变化，这些变化不仅在RT后介导Treg浸润，而且与人类癌症数据集中较差的生存率相关。在同系小鼠肿瘤中测试了干扰cDC-CCL22-Treg轴的抗体。研究了一种原型干扰素-抗表皮生长因子受体融合蛋白（αEGFR-IFNα），以阻断Treg浸润并促进RT后的CD8+ T细胞反应。结果：放射扩大了富含免疫调节标志物的成熟cDC1群体，该群体通过Treg募集趋化因子CCL22介导Treg浸润。阻断CCL22或清除Treg均增强了RT疗效。αEGFR-IFNα阻断cDC1产生CCL22，同时诱导抗肿瘤CD8+ T细胞反应，在多种表达EGFR的小鼠肿瘤模型中增强了RT疗效，包括全身给药后。结论：我们确定了cDC介导RT后Treg肿瘤浸润的先前未被认识的机制。我们的发现表明阻断cDC1-CCL22-Treg轴可增强RT疗效。αEGFR-IFNα联合RT提供了比全身游离干扰素给药更好的强效抗肿瘤反应，并可能克服干扰素治疗的临床局限性。我们的发现强调了RT后cDC的复杂行为，并为克服RT驱动的免疫抑制以提高RT疗效提供了新的治疗策略。