新型前庭性偏头痛样大鼠模型中自噬失调、神经信号通路和肠脑轴的研究：对发病机制的启示

背景：前庭性偏头痛（VM）的病理生理学仍不完全清楚，部分原因是缺乏能复现其前庭-伤害性双重表型的经过验证的动物模型。本研究旨在建立VM样大鼠模型，并探讨相关机制以及肠道菌群/血清代谢组学的改变。方法：使用雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠，通过颈背部皮下注射硝酸甘油联合变速旋转刺激建立VM样大鼠模型。进行行为学测试，包括机械和热痛阈测试、平衡木穿越和运动病（MS）指数，以评估前庭和伤害性表型。分子分析包括ELISA/WB/IF检测血液或脑组织（三叉颈复合体（TCC）、前庭核（VN）、丘脑和小脑）中TRP通道、CGRP、NMDAR1-CaMKII-CREB通路和自噬标志物。对肠道菌群（16S rRNA测序）和血清代谢组学（非靶向LC-MS）进行分析。生物信息学利用OMIM、GeneCards和GSE157495数据集。结果：VM样大鼠表现出显著的机械/热痛觉过敏、平衡木穿越时间延长和MS指数评分升高（p<0.05）。分子分析显示血液中TRPA1/TRPV1/TRPM8上调，TCC/VN中CGRP增加（p<0.05），VN中NMDAR1-CaMKII-CREB通路激活，且VM患者和VM样大鼠均出现自噬流受损（LC3-II↑，P62↑；p<0.05）。肠道菌群显示均匀度降低，乳杆菌属、HT002和双歧杆菌属增加；而毛螺菌科NK4A136群、毛螺菌科未分类和乳杆菌属减少。血清代谢组学显示鞘磷脂/磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺减少，2-酮丁酸/GABA增加，并富集于氨基酸代谢、鞘脂信号和维生素通路。结论：这个经过验证的VM样大鼠模型复现了VM的核心临床和分子特征。肠道菌群失调和血清代谢紊乱为VM发病机制中的肠脑轴提供了新的见解，提示了潜在的治疗靶点。