Vps35缺陷损害Cdk5/p35降解并促进视网膜神经节细胞中Tau蛋白的过度磷酸化

目的 空泡蛋白分选35（Vps35）突变和蛋白功能障碍与多种中枢神经退行性疾病中tau蛋白的过度磷酸化和积累有关。本研究旨在探讨Vps35缺陷导致tau过度磷酸化的机制。 方法 本研究使用的细胞是原代视网膜神经节细胞（RGCs）。体内采用大鼠视网膜谷氨酸兴奋毒性模型。在不同时间点收集新鲜视网膜组织或眼球。通过免疫荧光染色、Western blotting和免疫沉淀研究RGCs中Vps35、Cdk5/p35、tau过度磷酸化、LAMP1、EEA1和UBE1的表达和相互作用。 结果 Vps35的下调和过表达分别增加和减少了p35的表达和tau过度磷酸化。更重要的是，roscovitine（一种Cdk5抑制剂）能有效降低Vps35缺陷诱导的过度磷酸化tau水平。此外，本研究证实抑制Vps35可通过影响p35的溶酶体降解来增加Cdk5/p35的活性，并导致RGCs变性。 结论 这些发现表明Cdk5/p35可能作为Vps35的“货物”，并为过度磷酸化tau蛋白导致的RGC变性发病机制提供了新的见解。Vps35是青光眼等多种眼病中RGC变性的基础研究和临床治疗的潜在靶点。