整合单细胞与空间转录组学分析揭示ALS外周至中枢免疫浸润与重编程

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元进行性退化。尽管神经炎症日益被认为是ALS的一个标志，但连接免疫反应与运动神经元病理的精确分子程序仍不清楚。本研究采用一种整合方法，结合单细胞和批量RNA测序与空间蛋白质基因组学，对散发性ALS患者和携带C9orf72重复扩增患者的的外周血和脊髓组织中的共享和特异的免疫动态进行了表征。我们的分析揭示了C9orf72 ALS中广泛的免疫重塑、ALS亚型特异性和进展相关的单核细胞活化差异，以及具有克隆特征、与抗原驱动反应一致的抗原经历CD8效应记忆T细胞。空间定位揭示了补体激活和脂质编程的髓系状态在运动神经元丢失和TDP-43病理部位汇聚。总之，这些发现将外周和中枢免疫改变与ALS异质性联系起来，并强调了分层免疫调节作为一种潜在的治疗策略。