FAP-CD3 T细胞衔接器诱导混合性CAF群体出现并限制其治疗效果

背景：表达成纤维细胞活化蛋白（FAP）的成纤维细胞是癌症治疗性耗竭的一个有吸引力的靶点，临床前耗竭研究显示成功，但既往疗法未能取得成功的临床影响。在此，我们旨在全面了解FAP+成纤维细胞耗竭后肿瘤微环境的变化，并揭示使用靶向FAP的T细胞衔接器治疗时出现的潜在耐药原因和脆弱性。为了揭示FAP+成纤维细胞耗竭后肿瘤微环境（TME）中发生的复杂变化，我们对TME内FAP+癌症相关成纤维细胞（CAFs）的耗竭进行了全面的单细胞RNA测序分析，以了解所有细胞亚型中的关键群体和遗传调控。方法：在胰腺癌临床前小鼠模型中，使用靶向FAP的CD3 T细胞衔接器（FAP TcE）来耗竭FAP+成纤维细胞。为了理解FAP TcE处理后的复杂群体动态，我们对处理与未处理的肿瘤进行了单细胞RNA测序，以揭示群体和遗传变化。结果：FAP TcE的给药在体内实现了肿瘤生长控制，这不依赖于通过引流淋巴结的T细胞启动和迁出。FAP TcE治疗后，T细胞耗竭普遍存在，T细胞耗竭状态增加，并出现了T细胞祖源耗竭状态，然而添加抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）未能增强肿瘤疗效。在成纤维细胞群体中，FAP TcE耗竭了FAP+ CAFs；然而，耗竭被一个“混合性CAF”群体的出现所补偿，这可能限制了FAP TcE的疗效。结论：本研究强调了基质靶向治疗中发生的复杂且可塑的成纤维细胞变化，这些变化可能限制治疗效果。