c-Abl对Parkin相互作用底物的磷酸化驱动多巴胺能神经退行性变

非受体激酶c-Abl的异常激活与帕金森病致病标志物（如α-突触核蛋白聚集和进行性神经元丢失）的发生有关。c-Abl介导的parkin连接酶功能的磷酸化和抑制导致parkin相互作用底物（PARIS）积累，从而介导α-突触核蛋白病理启动的多巴胺能神经退行性变。在这里，我们表明，除了PARIS积累外，c-Abl对PARIS的磷酸化是PARIS诱导的细胞毒性所必需的。c-Abl介导的PARIS在Y137（位于Krüppel相关盒结构域内）的磷酸化驱动其与KAP1的结合，并抑制染色质重塑和p53依赖性细胞死亡等通路中功能多样的基因。一个依赖磷酸化的PARIS靶标MDM4（一种与MDM2结合的p53抑制剂；也称为MDMX）通过PARIS结合MDM4启动子内的胰岛素反应序列基序，以组蛋白去乙酰化酶依赖性方式被转录抑制。病毒诱导的PARIS转基因小鼠出现依赖c-Abl活性的帕金森病特征，如运动缺陷、多巴胺能神经元丢失和神经炎症。中脑中的PARIS表达导致c-Abl激活、PARIS磷酸化、MDM4抑制和p53激活，所有这些都被c-Abl抑制剂尼罗替尼阻断。重要的是，我们还观察到成年parkin基因敲除小鼠中脑中异常的c-Abl激活和PARIS磷酸化以及PARIS积累，表明c-Abl参与隐性帕金森病。在成年parkin基因敲除小鼠中，通过尼罗替尼或Y137F-PARIS表达抑制c-Abl或PARIS磷酸化可阻断MDM4抑制和p53激活，防止运动缺陷和多巴胺能神经退行性变。最后，我们发现帕金森病死后大脑中PARIS磷酸化、MDM4抑制和p53激活的相关性增加，表明c-Abl-PARIS-MDM4-p53通路的临床相关性。总之，我们的结果描述了帕金森病中病理性c-Abl激活下游多巴胺能变性的表观遗传调控新机制。由于c-Abl激活已在散发性帕金森病中显示，PARIS磷酸化可能作为有用的生物标志物和调节帕金森病神经元丢失的潜在治疗靶点。