阿帕替尼与吡咯替尼协同作用并通过干细胞因子/c-kit信号及其下游通路逆转HER2阳性胃癌获得性吡咯替尼耐药

背景：近年来，针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌的靶向治疗取得了进展。然而，耐药性严重限制了抗HER2疗法的疗效。吡咯替尼是一种新型的pan-HER抑制剂。尽管它在HER2阳性胃癌治疗中有效，但其与阿帕替尼联合使用的疗效以及相关耐药机制尚不清楚。方法：本研究在两种吡咯替尼敏感的胃癌细胞和异种移植瘤中检测了吡咯替尼和阿帕替尼的联合效应。使用RNA测序来确定获得性吡咯替尼耐药的潜在机制。在吡咯替尼耐药细胞和异种移植瘤中测试了伊马替尼和阿帕替尼逆转吡咯替尼耐药的作用。结果：我们报道吡咯替尼和阿帕替尼的联合在HER2阳性NCI-N87异种移植瘤中表现出协同效应，并在体外和体内均显示出增强的抗肿瘤疗效。此外，干细胞因子（SCF）水平的上调以及PI3K/AKT和MAPK通路的激活与HER2阳性胃癌的获得性吡咯替尼耐药相关。机制上，我们证明了SCF/c-kit信号及其下游PI3K/AKT和MAPK通路的激活通过促进细胞存活和增殖介导了吡咯替尼耐药。伊马替尼和阿帕替尼通过阻断SCF/c-kit信号增强了吡咯替尼耐药细胞和异种移植瘤对吡咯替尼的敏感性。结论：这些结果凸显了吡咯替尼联合阿帕替尼在HER2阳性胃癌及获得性吡咯替尼耐药中的有效性，从而为新的治疗方法提供了理论基础。