SYK-3BP2通路在实质细胞和髓系细胞中的活性是代谢性脂肪性肝炎的关键致病因素

背景与目的：脾酪氨酸激酶（SYK）信号通路调节先天免疫中的关键过程，但其在慢性肝病实质细胞中的作用仍不清楚。我们研究了SYK及其底物c-Abl Src同源3结构域结合蛋白-2（3BP2）在髓系细胞和肝细胞中对代谢性脂肪性肝炎发生的相对贡献。方法：在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）小鼠模型和经活检证实的肥胖MAFLD患者（n = 33）中评估肝脏SYK-3BP2通路。在缺乏蛋氨酸和胆碱饮食攻击的Sh3bp2 KO和髓系特异性Syk KO小鼠，以及有或无髓系细胞SYK表达的纯合Sh3bp2KI/KI小鼠中评估其在肝脏并发症中的作用。结果：我们报道小鼠肝脏3BP2和SYK的表达与代谢性脂肪性肝炎的严重程度相关。3BP2缺乏和髓系细胞中SYK缺失在饮食诱导的脂肪性肝炎中对肝脏炎症、损伤和纤维化启动具有相同的保护作用。在原代肝细胞中，靶向3BP2或SYK显著降低脂多糖介导的炎症介质表达，且3BP2调节SYK表达。在纯合Sh3bp2KI/KI小鼠中，蛋白酶体抗性3BP2突变体介导的慢性炎症促进了严重的肝炎和肝纤维化，并伴有肝脏SYK表达增加。在这些小鼠中，髓系细胞中SYK的缺失足以预防这些肝脏病变。在经活检证实的MAFLD患者中，肝脏SYK的表达也随代谢性脂肪性肝炎而上调，并与肝脏巨噬细胞相关。结论：总之，这些数据表明SYK-3BP2通路在慢性肝脏炎性疾病发病机制中的重要作用，并强调在肝细胞和髓系细胞中靶向该通路作为治疗代谢性脂肪性肝炎的潜在策略。