胰岛素样生长因子-1和mTORC1信号促进辐射损伤后的肠道再生反应

背景与目的：肠隐窝在损伤后具有显著再生能力，可从隐窝基底柱状（CBC）干细胞损失中恢复。损伤后，兼性干细胞（FSC）被激活以补充上皮并替代丢失的CBC。我们的目标是评估胰岛素样生长因子-1（IGF-1）激活FSC进行隐窝修复的作用。方法：在成年小鼠接受全身12-Gyγ射线照射后测量肠道再生反应。通过给予BMS-754807或雷帕霉素分别抑制IGF-1信号或其下游效应分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）。研究具有诱导性Rptor基因缺失的小鼠以测试mTORC1信号在肠道上皮中的作用。通过谱系追踪测量照射后FSC的激活。结果：我们观察到在照射后第2天，包括IGF-1在内的生长因子表达协调增加，随后在第4天隐窝修复的再生阶段mTORC1活性激增。IGF-1定位于隐窝周围间充质细胞，IGF-1受体在隐窝祖细胞中广泛表达。通过BMS-754807抑制IGF-1信号损害了12-Gy照射后的隐窝再生，而对稳态无影响。类似地，在生长因子激增期间用雷帕霉素抑制mTORC1削弱了再生反应。对Villin-CreERT2;Rptorfl/fl小鼠的分析表明，上皮mTORC1信号对于隐窝再生至关重要。从Bmi1标记细胞出发的谱系追踪显示，雷帕霉素阻断了照射后FSC的激活。结论：我们的研究表明，IGF-1信号通过mTORC1驱动隐窝再生。我们提出，来自隐窝周围细胞的IGF-1释放刺激FSC中的mTORC1，以再生丢失的CBC。