调控肿瘤来源外泌体及重编程癌症相关成纤维体用于结直肠癌治疗

缺氧在实体肿瘤微环境（TME）中普遍存在，通过释放外泌体重塑TME。作为肿瘤间质的主要成分，成纤维细胞影响TME重塑和肿瘤进展。靶向肿瘤来源外泌体的最新进展为创新性结直肠癌（CRC）疗法提供了有前景的机会。本研究发现，CRC细胞中缺氧诱导的外泌体（H-Exo）可促进正常组织相关成纤维细胞（NAFs）活化为癌症相关成纤维细胞（CAFs）表型，其效果强于常氧外泌体（N-Exo）。机器学习分析确定，缺氧肿瘤来源外泌体诱导的HIF1A-AS2是CRC中有前景的预后lncRNA。泛癌和scRNA-seq分析显示，高HIF1A-AS2表达的特征在于CRC中的缺氧、血管生成、免疫抑制（如CAFs）、TGF-β和成纤维细胞-CD44相互作用。HIF1A-AS2表达沿拟时序逐渐增加，从早期免疫激活转变为晚期细胞外基质（ECM）组织、血管生态位形成和成纤维细胞活化。H-Exo中的HIF1A-AS2是NAFs转化为CAFs的关键因素。外泌体HIF1A-AS2隔离miR-33，从而解除对HIF-1α的抑制，激活Notch1/ERK信号通路，并上调血管生成和基质重塑因子（如VEGF、MMP-7和MMP-9）。进一步研究表明，沉默HIF1A-AS2或过表达miR-33的外泌体可以抑制异种移植瘤中的CAF浸润、肿瘤细胞增殖、血管生成和ECM重组，最终抑制肿瘤生长。这些发现强调，同时阻断肿瘤外泌体驱动的成纤维细胞活化和HIF1A-AS2/miR-33/HIF-1α轴可能成为CRC干预的一种有前景的治疗途径。