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神经蛋白酶体以APOE基因型和年龄依赖性方式调控内源性tau蛋白配对螺旋丝的形成
Neuroproteasomes regulate endogenous tau paired helical filament formation in an APOE genotype- and age-dependent manner
摘要
在阿尔茨海默病（AD）中，内源性tau蛋白经历致病性转变形成配对螺旋丝（PHFs），但驱动这一过程的细胞机制尚不清楚。本研究鉴定出神经元特异性质膜蛋白酶体（'神经蛋白酶体'）是tau蛋白稳态的关键决定因素。选择性抑制神经蛋白酶体功能会迅速触发原代神经元和小鼠大脑中内源性、sarkosyl不溶性tau PHFs的从头形成，这些PHFs与来自人类AD大脑的PHFs具有关键的生物化学和超微结构特征。APOE基因有三种亚型（E2、E3和E4），其中APOE4是AD的最大遗传风险因素。质膜上的神经蛋白酶体丰度受ApoE亚型（E2 > E3 > E4）差异调控，并随年龄增长而下降。ApoE4神经元在神经蛋白酶体轻微破坏后积累tau聚集体，而ApoE2神经元则保持抵抗。我们的发现描绘了一种将遗传和年龄相关风险因素与AD相关tau病理形成联系起来的神经元特异性机制，并将神经蛋白酶体功能定位为维持蛋白稳态的潜在靶点。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| Agilent 1290 Infinity II反相HPLC系统 | Agilent | 1290 Infinity II |
| Agilent ZORBAX Eclipse SB-C18色谱柱 | Agilent | 4.6 × 250 mm, 5 μm |
| UPLC-H级 | -- | -- |
| XEVO G2 XS质谱仪 | -- | XEVO G2 XS |
| Acquity UPLC BEH C8色谱柱 | -- | 130Å, 2.1 mm × 50 mm, 1.7 μm |
| Shimadzu HPLC系统 | Shimadzu | -- |
| API 3000串联质谱仪 | PE Sciex | LC/MS-1SX-1165 |
| Corning® 96孔黑色平底聚苯乙烯NBS微孔板 | Corning | -- |
| Molecular Devices SpectraMax iD5酶标仪 | Molecular Devices | SpectraMax iD5 |
| 上皮电压表 | Millipore | MERS 000 01 |
| SPEX SamplePrep 1600 MiniG | SPEX SamplePrep | 1600 MiniG |
| 日立HT7800透射电子显微镜 | Hitachi | HT7800 |
| TVIPS TemCam-XF416 CMOS相机 | TVIPS | TemCam-XF416 |
| CSU-W1 SoRa共聚焦显微镜 | -- | CSU-W1 SoRa |
| 尼康Ti2-E显微镜架 | Nikon | Ti2-E |
| CSU-W1转盘 | -- | CSU-W1 |
| CSU-W1 SoRa转盘 | -- | CSU-W1 SoRa |
| ORCA-fusionBT滨松相机 | Hamamatsu | ORCA-fusionBT |
| Amicon过滤器 | -- | 10 kDa MWCO |
| Orbitrap Lumos质谱仪 | -- | Lumos |
| Orbitrap Eclipse质谱仪 | -- | Eclipse |
| Licor Odyssey M成像仪 | Licor | Odyssey M |
| AKTA pure | -- | -- |
| Superdex 200 increase色谱柱 | Cytiva | 28990944 |
| 30 kDa截留分子量过滤器 | -- | -- |
| JEOL透射电子显微镜 | JOEL | -- |
| 液相色谱-质谱联用系统 | -- | -- |
| 高效液相色谱系统 | -- | -- |