Expanding the phenotypic spectrum associated with ZIC1 variants: A neurodevelopmental disorder with and without craniosynostosis
作者信息Laura M Watts, Michelle S M Chang, Elizabeth Lewis-Orr, Isaac S Walton, Lisa Leinhos, Rebecca S Tooze, Yang Pei, Eduardo Calpena, J Heather Vedovato-Dos-Santos, Dora Steel, Kimberley M Reid, Manju A Kurian, Shekeeb S Mohammad, Vincent Cantagrel, Karine Siquier, Nathalie Boddaert, Marlene Rio, Moira Blyth, Alison Kraus, Fuad Al Mutairi, Susan E Holder, Virginia E Clowes, Jan M Cobben, Andrew T Timberlake, Ellen R Elias, Helen Stewart, Diana Johnson, Julie S Cohen, Kristin W Barañano, Sophia Ceulemans, Marilyn C Jones, Rita I Ortega Rico, Marte G Haug, Siren Berland, Hannah M Bombei, Anna Paulson, Alpa Sidhu, Catherine F Gooch, Kátia M da Rocha, Maria Rita Passos Bueno, Alexandra Ţopa, Aida Z Muslimovic, Giovanni Maltese, Tiong Yang Tan, Emma McCann, Helen Lord, Hui-Lin Chin, Jeremy Lin, Denise Li-Meng Goh, Boris Keren, Perrine Charles, Trayan Delchev, Daniela Avdjieva-Tzavella, Salem Alawbathani, Ligia Almeida, Ameni Kdissa, Ruslan Al-Ali, Aida M Bertoli-Avella, David Johnson, Andrew O M Wilkie, Ruth M Arkell, Deborah J Shears, Stephen R F Twigg
目的：ZIC1编码一种在脊椎动物神经和骨骼发育中起关键作用的转录因子。包含ZIC1和ZIC4的杂合缺失会导致Dandy-Walker畸形，而在最后一个外显子中的杂合ZIC1变异则通过功能获得机制导致一种伴有不同程度智力障碍的颅缝早闭的独特表型。我们描述了迄今为止携带ZIC1变异的最大个体群体，显著扩展了表型谱，并实现了基因型-表型关联分析。方法：通过国际合作，我们从22个家庭的30名个体中鉴定出18种不同的杂合ZIC1变异。结果：12个家庭表现为伴有颅缝早闭、面部畸形、脑结构异常和发育迟缓的表型，而10个家庭仅表现为不伴有颅缝早闭的神经发育障碍。与颅缝早闭相关的变异集中在最后一个外显子（第3外显子），且主要是预测可逃逸无义介导衰变的截短变异。仅与神经发育障碍相关的变异包括位于第1和第2外显子内的错义替换，预测会破坏锌指结构域的正常功能，导致ZIC1功能丧失，这一点已在功能实验中得到证实。结论：本研究提供了ZIC1基因型-表型相关性的证据，区分了导致伴有或不伴有颅缝早闭的神经发育表型的变异。
