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LIF诱导的肿瘤可塑性在LKB1突变肺癌中建立免疫抑制性骨髓微环境
LIF-Induced Tumor Plasticity Establishes an Immunosuppressive Myeloid Niche in LKB1-Mutant Lung Cancer
摘要
肺癌中的LKB1突变会促进免疫抑制性肿瘤微环境，但其潜在机制尚不清楚。利用基因工程小鼠模型和人类肿瘤样本，我们证明LKB1缺失会导致细胞因子白血病抑制因子（LIF）的高表达，LIF通过癌细胞自主的自分泌环路，协调免疫抑制性SiglecFHi中性粒细胞和Arg1+间质巨噬细胞的浸润。在Lkb1突变肺肿瘤中基因敲除LIF受体Lifr，揭示了自分泌LIF信号诱导肿瘤可塑性和Sox17+去分化炎症细胞状态的出现。抗体介导的LIF中和能选择性消除Sox17+肿瘤细胞状态，减少免疫抑制性骨髓细胞，并增强抗肿瘤T细胞反应。我们的研究揭示了一种新的驱动免疫逃逸的LKB1-LIF轴，并确定LIF是LKB1突变肺癌的潜在治疗靶点。这项工作强调了肺癌进展中肿瘤遗传学、细胞可塑性和免疫调节之间的相互作用。
意义：LKB1突变肺癌表达LIF，LIF诱导免疫抑制性Sox17+肿瘤状态。抗LIF疗法可消除该状态并恢复抗肿瘤免疫，为这种缺乏有效靶向疗法的侵袭性癌症亚型揭示了一个新的脆弱性。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| Octet RED 96e生物膜层干涉仪 | Sartorius | -- |
| BD LSR Fortessa细胞分析仪 | BD | -- |
| RNeasy Mini试剂盒 | Qiagen | -- |
| SuperScript VILO试剂 | Invitrogen | -- |
| SYBR Green Master Mix试剂 | Applied Biosystems | -- |
| Pierce RIPA裂解缓冲液 | Thermo Scientific | -- |
| DC Rad蛋白定量试剂盒 | -- | -- |
| NuPage LDS样品缓冲液 | -- | -- |
| Invitrogen 4%至12% Bis-Tris凝胶 | Invitrogen | -- |
| 增强型化学发光辣根过氧化物酶底物 | Thermo Scientific | Super Signal West PICO Plus |
| 通用电气Amersham Imager 680成像仪 | General Electric | 680 |
| Purelink RNA Mini试剂盒 | Invitrogen | -- |
| SMARTer PCR cDNA合成试剂盒 | Clontech | -- |
| Nextera XT DNA文库制备试剂盒 | Illumina | -- |
| SP11循环流通池 | -- | -- |
| Illumina NovaSeq 6000测序仪 | Illumina | 6000 |
| 10X Chromium系统 | 10X Genomics | -- |
| Leica Peloris自动组织处理器 | Leica | -- |
| Leica BondRX自动染色机 | Leica | -- |
| 滨松Nanozoomer全玻片扫描仪 | Hamamatsu | 2.0HT |
| Vectra Polaris多光谱成像系统 | Akoya PhenoImagerHT | -- |
| Leica AT2全玻片扫描仪 | Leica | AT2 |
| 安捷伦4200 TapeStation分析系统 | Agilent | 4200 |
| Illumina NextSeq 550测序仪 | Illumina | 550 |
| Ventana Medical Systems Discovery Ultra平台 | Ventana Medical Systems | -- |
| 小鼠细胞因子/趋化因子31重检测发现阵列 | Eve Technologies | MD31 |
| RNAscope 2.5 LSx试剂盒 - 棕色 | ACDBio | 322700 |