多组学三角验证鉴定补体因子H为IgA肾病中遗传支持的保护性因子

背景：IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎。补体系统，特别是替代途径的失调，是其发病机制的关键驱动因素。虽然全基因组关联研究一致地将主要易感位点定位到补体因子H基因簇，但广泛的连锁不平衡和复杂的结构变异历来阻碍了对精确因果靶点的识别。 方法：我们采用多组学三角验证框架来评估循环补体蛋白在IgA肾病中的遗传关联和潜在保护作用。分析流程整合了大规模血浆蛋白质组学、血液来源的表达数量性状位点、贝叶斯共定位、计算临床转录组学和全表型组关联研究。使用来自全球全基因组关联研究的汇总数据进行了双样本、双向和多变量孟德尔随机化分析。 结果：遗传预测的较高循环补体因子H水平与较低的IgA肾病风险显著相关。贝叶斯共定位解析了该复杂位点，将此保护性信号隔离至补体因子H基因内的单个错义变异，并证明其与邻近的补体因子H相关1基因无关。空间分析和临床转录组学提示了一个双室模型：肝脏提供系统性库，而内在肾细胞在活动性疾病期间启动了假设的由严重程度驱动的补体因子H代偿性上调。此外，全表型组关联研究表明，增强补体因子H对IgA肾病和年龄相关性黄斑变性具有双重保护作用，且没有广泛的慢性系统性多效性。 结论：本研究提供了趋同的基因组和转录组证据，支持补体因子H是IgA肾病中一个遗传支持的保护性因子。与增强的补体因子H介导的调节相一致的遗传变异与降低的疾病易感性相关。这些发现为探索直接重组补充疗法提供了理论框架，并为正在进行的上游替代通路抑制剂的临床开发提供了遗传学支持。