多组学分析揭示人神经内分泌肿瘤细胞状态与正常肠内分泌细胞个体发育的关系

癌症反映了正常细胞群的异常生长和分化。由于小肠神经内分泌肿瘤最接近的正常对应细胞——肠内分泌细胞——仅占肠上皮的极小部分，因此对其生物学理解受到限制。最近对人类成人肠内分泌细胞从肠道干细胞个体发育的特征描述有助于克服这一局限。转录因子基因ASCL1的瞬时表达通常确保表达NEUROD1的分化良好的肠内分泌细胞的正确时机和保真度。本文报道，小肠神经内分泌肿瘤类似于成熟的肠嗜铬细胞；然而，单个肿瘤细胞共表达干细胞/祖细胞基因，沿着肠内分泌细胞轨迹（除了ASCL1+前体细胞）包含每个分化状态。我们发现，在肠内分泌细胞分化过程中通常活跃的增强子和其他不活跃的增强子是异常小肠神经内分泌肿瘤基因活性的基础。由于染色质不可接近和ASCL1位点的抑制性H3K27me3标记，小肠神经内分泌肿瘤均一表达NEUROD1但缺乏ASCL1。多个细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子基因被类似地沉默，除了CDKN1B，这是小肠神经内分泌肿瘤中唯一反复突变的基因。CDKN1B的缺失改变了人类肠内分泌细胞分化过程中的细胞周期动力学，而ASCL1或CDKN1B的缺失激活了在小肠神经内分泌肿瘤中表达但在正常肠内分泌细胞轨迹中不表达的某些基因。我们提出，有限的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子库和缺乏ASCL1依赖的对肠内分泌细胞成熟的限制共同解释了小肠神经内分泌肿瘤的独特特征。