ATP合成体促进恶性乳腺癌中高效能量通量的研究

背景：本研究旨在探究与乳腺癌进展相关的代谢改变及其潜在机制。腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）是一种对细胞能量代谢至关重要的线粒体蛋白，它促进ADP和ATP在线粒体内膜上的交换。ANT2，特别是其与ATP合成体的相互作用，在乳腺癌转移中的作用尚不清楚。方法：我们使用遗传学和临床方法分析了ANT2在乳腺癌中的作用，并在人体组织中验证了其表达。基因富集研究和功能实验评估了ANT2在线粒体功能和癌症代谢中的作用。敲低实验和药物基因组学筛选评估了ANT2对转移的影响，并在3D培养和原位小鼠模型中确定了潜在的抑制剂。结果：ANT2在转移性乳腺癌中显著过表达，并与生存率降低相关。在MCF7-F4细胞中，敲低ANT2会损害细胞迁移和侵袭，减少ATP产生，并降低氧化磷酸化活性。在体内，siRNA介导的JC-M3细胞中ANT2沉默减少了小鼠的肿瘤生长和肺转移。药物基因组学分析确定了cymarin是一种ANT2抑制剂，可减少3D培养中的球体形成和体内的肿瘤负荷，同时下调上皮-间质转化和氧化磷酸化标志物。ANT2与ATP5B共定位，形成ATP合成体，增强了高侵袭性细胞中的能量通量。结论：ANT2通过ATP合成体增强线粒体能量产生，从而驱动乳腺癌转移。其抑制，特别是使用cymarin，可破坏肿瘤生物能量学和转移潜力，使ANT2成为一个有前景的治疗靶点。