靶向CD47-HCK-LGALS9轴破坏早期子宫内膜癌中的增殖-免疫抑制偶联

背景：在上皮来源的子宫内膜癌（EC）中观察到显著的异质性，这导致了不同的预后结果。然而，早期EC肿瘤微环境（TME）中涉及这种异质性的机制仍不清楚。方法：应用单细胞RNA测序、空间转录组学和多重免疫荧光（mIF）来表征早期EC中的细胞亚群。通过CCK-8和流式细胞术（FC）评估EC细胞增殖。此外，通过分子对接和GST pull-down质谱法在体外研究了上皮动态和巨噬细胞相互作用。通过FC和免疫荧光评估吞噬活性。此外，使用CUT&Tag鉴定了上游转录因子。对于体内研究，建立了类器官-巨噬细胞共培养模型以模拟EC微环境，并确认了改变的类器官增殖和巨噬细胞吞噬作用。通过蛋白质组学分析和免疫组织化学评估CD47作为潜在预后标志物。结果：我们确定了一个以前未被识别的上皮亚群（CD47+CDK1+），它与细胞周期信号传导和恶性增殖密切相关。该亚群通过CD47–Galectin 9（LGALS9）受体-配体对与巨噬细胞紧密相互作用。功能上，抑制CD47抑制EC细胞增殖并诱导凋亡，而CD47过表达增强了EC患者来源类器官（PDO）的增殖能力。EC细胞和PDO通过CD47–HCK（造血细胞激酶）轴与巨噬细胞结合，驱动免疫抑制分子LGALS9、IL-10和TGF-β1的分泌，形成免疫抑制性TME。反过来，巨噬细胞来源的LGALS9通过CD47增强EC细胞和PDO的增殖，建立了涉及CD47–HCK–LGALS9的正反馈环路。此外，雌激素相关受体γ（ERRγ）被确定为CD47的上游转录调节因子，其表达受孕激素抑制。结论：由ERRγ调节的CD47-HCK-LGALS9轴在早期EC中调节细胞增殖-免疫抑制偶联，ERRγ是一个有希望的治疗靶点。