可编程mRNA 3'UTR工程恢复MHC-I表达并克服前列腺癌免疫逃逸

前列腺癌等免疫“冷”肿瘤常因主要组织相容性复合体I类（MHC-I）介导的抗原呈递受损而对免疫检查点疗法（ICT）产生抵抗。虽然MHC-I下调是常见的免疫逃逸机制，但尚无获批疗法能选择性恢复肿瘤中的MHC-I表达。我们开发了一个名为3'UTR CRISPR/dCas13工程系统（3'UTRCES）的可编程RNA工程平台，用于在体内精确操纵mRNA的替代性多聚腺苷酸化（APA）。我们发现，E3连接酶衔接蛋白SPSB1的肿瘤特异性3'UTR缩短是通过SPSB1介导的泛素化驱动MHC-I降解的机制，且不影响PD-L1。脂质纳米颗粒（LNP）递送的3'UTRCES逆转了SPSB1的3'UTR缩短，恢复了MHC-I表达，并使同系小鼠模型中的肿瘤对ICT敏感。这些效应是通过MHC-I依赖性增加CD8 T细胞浸润和抗肿瘤细胞毒活性引发的。我们的研究揭示了APA驱动的MHC-I抑制是一种先前未被认识的免疫逃逸机制，并确立了LNP-3'UTRCES作为癌症转录后RNA工程的多功能平台。