HMGN1介导的心肌重编程是21三体综合征心脏缺陷的基础

先天性心脏缺陷是最常见的发育异常，影响约1%的活产婴儿。非整倍体导致约15%的先天性心脏缺陷，其中21三体综合征是最常见的形式。约50%的唐氏综合征病例会出现心脏缺陷，房室管缺陷的发生率增加了约1000倍。房室管包含独特的心肌细胞，对瓣膜间隔发育至关重要；然而，导致唐氏综合征相关心脏缺陷的21号染色体上剂量敏感基因的具体组合仍然未知。本研究利用人类多能干细胞和小鼠唐氏综合征模型，鉴定出位于21号染色体上的核小体结合表观遗传调节因子HMGN1是这些缺陷的关键贡献者。单细胞转录组学显示，21三体使人房室管心肌细胞向心室心肌细胞状态转变。对心脏发育过程中表达的21号染色体基因进行的CRISPR激活单细胞RNA液滴测序筛选揭示，HMGN1上调模拟了这种转变，而在三体细胞中删除一个HMGN1等位基因则恢复了正常的基因表达。在21三体小鼠模型中，通过减少Hmgn1剂量可以恢复房室管心肌细胞的类似转录转变，从而挽救瓣膜间隔缺陷。这些发现确定了HMGN1是唐氏综合征中房室管发育和心脏间隔的剂量敏感调节因子。本研究为利用同基因系统剖析非整倍体相关发病机制、定位复杂遗传综合征中的致病基因提供了一个范例。