HMGN1对心肌的重编程是21三体综合征心脏缺陷的基础

先天性心脏缺陷（CHD）是最常见的发育异常，影响约1%的活产婴儿。非整倍体导致约15%的CHD，其中21三体（也称为唐氏综合征）是最常见的形式。CHD发生在约50%的唐氏综合征病例中，房室管（AVC）缺陷（破坏心房和心室之间的连接）的富集约1000倍。AVC包含对瓣膜间隔发育至关重要的独特心肌细胞；然而，21号染色体上导致唐氏综合征相关CHD的剂量敏感基因的具体组合仍然未知。在这里，利用人类多能干细胞和唐氏综合征小鼠模型，我们确定了HMGN1（一种由21号染色体编码的核小体结合表观遗传调控因子）是这些缺陷的关键贡献者。单细胞转录组学显示，21三体将人类AVC心肌细胞推向心室心肌细胞状态。一项针对心脏发育过程中表达的21号染色体基因的CRISPR激活单细胞RNA液滴测序（CROP-seq）筛选显示，HMGN1上调模拟了这种转变，而三体细胞中一个HMGN1等位基因的缺失恢复了正常基因表达。在21三体小鼠模型中，AVC心肌细胞的类似转录转变通过降低Hmgn1剂量得到恢复，从而挽救瓣膜间隔缺陷。这些发现将HMGN1确定为唐氏综合征中AVC发育和心脏间隔化的剂量敏感调节因子。这项研究提供了一种范式，利用同基因系统剖析非整倍体相关发病机制，以绘制复杂遗传综合征中的因果基因。