人类自闭症干细胞模型中发育的趋同与分化

自闭症谱系障碍（ASD）的遗传研究二十年来已发现超过100个携带罕见风险突变的基因。尽管存在显著的异质性，转录组和表观遗传学分析已识别出ASD尸检大脑中失调的趋同模式。为了确定ASD相关突变的共享和独特机制，我们收集了一个大型的人类诱导多能干细胞（hiPS）患者样本库，经过严格质量控制后包含70个hiPS细胞系，代表8种ASD相关突变、特发性ASD以及20个来自未受影响对照个体的细胞系。本研究使用这些hiPS细胞系生成了人类皮质类器官，并在体外分化后长达100天的四个不同时间点通过RNA测序进行分析。早期时间点显示出最大的突变特异性变化，但随着发育的进行，不同的突变在共享的转录变化上趋于一致。我们识别了一个共享的RNA和蛋白质相互作用网络，该网络富含ASD风险基因，并预测其驱动了观察到的下游基因表达变化。在诱导的人类神经祖细胞中对这些候选转录调节因子进行CRISPR-Cas9筛选，验证了它们下游的趋同分子效应。这些数据阐明了与遗传定义的ASD形式相关的风险如何通过转录调控传播，从而影响趋同失调的通路，为ASD遗传风险对人类神经发育的趋同影响提供了新的见解。