常见PKD1 p.(Ile3167Phe)变异是亚效等位基因，并与极早发型双等位基因多囊肾病相关

The Common PKD1 p.(Ile3167Phe) Variant Is Hypomorphic and Associated with Very Early Onset, Biallelic Polycystic Kidney Disease

作者信息Miranda Durkie, Christopher M Watson, Peter Winship, Anne-Cecile Hogg, Rodney Nyanhete, Sharon Cooley, Manoj K Valluru, Charles Shaw-Smith, Coralie Bingham, Mark Gilchrist, Janna Kenny, Genomics England Research Consortium, Albert C M Ong

PMID40225160

期刊Hum Mutat

发布时间2023-07-28

DOI10.1155/2023/5597005

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实验完整度

中

该研究包含临床遗传学分析、家系共分离分析、群体数据分析和长读长测序验证，但缺少直接的功能实验验证，证据层级以遗传关联为主。

主要模型

人类VEO-PKD家系 100K基因组计划队列 UK Biobank人群队列

重点核对

PKD1 p.(Ile3167Phe)变异与致病性PKD1变异是否反式排列 PKD1 p.(Ile3167Phe)在人群中的等位基因频率携带p.(Ile3167Phe)的个体肾功能及囊肿表型携带p.(Ile3167Phe)的个体是否携带其他PKD1致病性变异

摘要

双等位基因PKD1变异，包括亚效等位基因变异，可导致极早发型多囊肾病（VEO-PKD）。一个具有无法解释的复发性VEO-PKD且一对双卵双胞胎中一例新生儿死亡的家族被转诊进行临床检测。从英国10万基因组计划（100K）、英国生物银行（UKBB）和文献回顾中鉴定了携带推定亚效等位基因PKD1变异p.(Ile3167Phe)的其他个体。我们在死亡双胞胎中鉴定了来自父亲的可能的致病性PKD1错义变异和来自未患病母亲的推定亚效等位基因PKD1变异，但在存活的双卵双胞胎中仅发现了父亲的PKD1变异。对100K病例的分析确定了另一个家族，该家族有两名具有相似双等位基因遗传的兄弟姐妹，他们在出生时表现为VEO-PKD，并在青少年时期达到肾衰竭，而其他受影响的亲属则不然。最后，对618例UKBB病例的调查证实，单等位基因携带PKD1 p.(Ile3167Phe)的成年患者肾功能正常。我们的数据揭示，p.(Ile3167Phe)是已鉴定的第二常见的PKD1亚效等位基因变异，在杂合状态下是中性的，但当与致病性PKD1变异反式遗传时与VEO-PKD相关。应注意确保在VEO病例的序列数据中不会自动过滤掉该变异。

临床家系收集与遗传分析

鉴定VEO-PKD家系中潜在的致病变异。

对一名新生儿死亡患者进行下一代测序和剂量分析，检测到PKD1 p.(Leu845Ser)疑似致病变异和p.(Ile3167Phe)等变异，并通过家系共分离分析确定双等位基因模式。

100K队列筛查与家系验证

在大型队列中寻找携带p.(Ile3167Phe)的个体，并验证其与致病性变异反式遗传。

筛选100K基因组计划中PKD1基因被分析或未被分析的样本，找到两个家系携带p.(Ile3167Phe)和致病性变异，并通过长读长测序确认反式排列。

UK Biobank群体表型分析

评估p.(Ile3167Phe)杂合子在普通人群中的肾功能和囊肿表型。

从UKBB中鉴定出643名杂合子，其中618名白种人杂合子与匹配对照比较，分析基线eGFR、血压、ACR及HES数据中的肾脏疾病记录。

实验环节	名称	品牌	货号
下一代测序	HiSeq 2000	--	--
长读长测序	MinION	Oxford Nanopore Technologies	Flongle

实验环节

名称

品牌

货号

下一代测序

HiSeq 2000

长读长测序

MinION

Oxford Nanopore Technologies

Flongle

环节	核对要点
VEO-PKD家系分析	先证者DNA来源、检测panel内容、测序平台、剂量分析方法、家系成员基因型阅读提示：Materials and Methods 2.1
100K队列筛选	筛选标准（PKD1是否在panel中）、病例临床特征、变异的反式排列验证方法阅读提示：Materials and Methods 2.2, 2.3, Results 3.2
UK Biobank分析	杂合子数量、种族匹配、临床指标（eGFR、血压、ACR）、HES数据中多囊肾诊断阅读提示：Materials and Methods 2.4, Results 3.3

环节

核对要点

VEO-PKD家系分析

先证者DNA来源、检测panel内容、测序平台、剂量分析方法、家系成员基因型

阅读提示：Materials and Methods 2.1

100K队列筛选

筛选标准（PKD1是否在panel中）、病例临床特征、变异的反式排列验证方法

阅读提示：Materials and Methods 2.2, 2.3, Results 3.2

UK Biobank分析

杂合子数量、种族匹配、临床指标（eGFR、血压、ACR）、HES数据中多囊肾诊断

阅读提示：Materials and Methods 2.4, Results 3.3

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