遗传分析提示ERAP1和HLA是严重普马拉病毒感染的风险因素

普马拉病毒（PUUV）感染可导致人类严重疾病，如肾综合征出血热。然而，导致疾病严重程度的人类遗传风险因素仍然知之甚少。我们的目标是阐明导致PUUV感染的遗传因素，并理解个体对PUUV感染易感性的生物学机制。利用FinnGen研究的数据，我们对由PUUV引起的严重肾综合征出血热进行了全基因组关联研究，共2227例病例。我们在人类白细胞抗原（HLA）位点和ERAP1上发现了与严重PUUV感染的关联。HLA分子是免疫识别和反应的经典介质。ERAP1通过将病毒蛋白切割成更小的肽段，这些肽段通过HLA I类分子呈递给免疫系统，从而促进免疫系统的识别和激活。值得注意的是，我们发现在ERAP1基因中的主要变异（rs26653, OR=0.84, P=2.9×10–8）是一个错义变异，将氨基酸精氨酸变为脯氨酸。在HLA区域，我们显示了与HLA I类和II类基因的独立且显著的关联。此外，通过条件HLA精细定位，我们显示了四个HLA等位基因与严重PUUV感染的独立关联。最强的关联是HLA-C*07:01等位基因（OR=1.54, P=4.0×10−24），其次是HLA-B*13:02、HLA-DRB1*01:01和HLA-DRB1*11:01等位基因的信号（P<5×10−8）。我们的发现提示，病毒肽加工与ERAP1以及通过HLA等位基因的抗原呈递存在关联，这可能有助于严重PUUV疾病的发展。