转录因子IRF8驱动CD8+ T细胞肿瘤特异性耗竭

T细胞耗竭是癌症和慢性感染中有效免疫治疗的主要障碍。本研究鉴定出转录因子IRF8是CD8+ T细胞耗竭的肿瘤特异性调控因子。IRF8在肿瘤反应性CD8+ T细胞中强表达，但在慢性病毒感染期间不表达。其表达由TCR信号诱导，并可被I型干扰素（IFN-I）抑制。持续性的IFN-I信号（慢性感染的特征）与Irf8基因位点的染色质可及性降低以及Irf8表达的渐进性抑制相关。在肿瘤特异性CD8+ T细胞中，IRF8过表达增强了TOX表达，同时减少了IFNγ、颗粒酶B和TNF的产生。相反，Irf8缺陷减弱了耗竭表型，恢复了效应功能，并改善了肿瘤控制。从机制上讲，IRF8直接结合Tox基因位点并促进其转录。我们进一步表明，其他IRF家族转录因子对耗竭T细胞程序有类似的贡献，从而确定了该转录网络是肿瘤相关T细胞功能障碍的关键调节因子。