GATA1 N端协调红细胞生成中的代谢重编程

导致外显子2（编码N端）跳跃的GATA1突变与唐氏综合征相关髓系白血病和Diamond-Blackfan贫血（DBA）有关。为阐明该N端区域的分子功能，我们对仅表达缺乏全长GATA1（GATA1FL）N端的短异构体GATA1（GATA1s）的Gata1突变胚胎的胎肝细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。scRNA-seq揭示了红细胞生成缺陷和糖酵解基因（包括编码催化糖酵解最后不可逆步骤的丙酮酸激酶的PKM）的异常上调。通过急性删除红细胞中GATA1后的精密核连缀测序和靶向切割与核酸酶释放（CUT&RUN），我们确定PKM是GATA1的直接靶标。用GATA1s替代GATA1FL诱导了PKM启动子处的组蛋白乳酸化，增加了丙酮酸激酶M（PKM）的表达和活性，并增强了红系祖细胞的糖酵解通量，但不影响线粒体呼吸。重要的是，在伴有RPS19突变的DBA患者中，PKM表达也显著升高，这与GATA1水平降低相关，进一步支持了GATA1s驱动的红细胞生成缺陷与糖酵解失调之间的联系。总之，这些发现揭示GATA1不仅控制血红素代谢，还控制糖酵解重编程。