ClinGen癫痫钠通道变异解读专家小组制定的ACMG/AMP变异分类细化标准

目的：SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN1B的致病性变异与一系列癫痫和神经发育障碍相关。我们成立了一个ClinGen变异解读专家小组，并针对这些基因分别调整了ACMG/AMP序列变异分类建议。方法：我们召集了一个多学科小组，评估了当前建议的适用性。我们基于临床、生物信息学和功能数据生成了细化标准，并对37个变异进行了试点应用。结果：我们的试点包含了先前分类谱系（致病性、良性和意义未明）和变异类型范围（错义、无义、移码和内含子）内的变异。通过反复讨论，我们的细化标准尤其包括：1）癫痫综合征分类和表型分析的重要性，2）人群阈值（BS1、BA1）的优化，3）在考虑对应位置先前已知致病性变异时使用旁系同源基因（PS1、PM5），以及4）功能数据解读指南（PS3）等修改。结论：采用针对SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN1B的改进变异解读细化标准，可以基于对钠通道基因不断发展的认识来优化变异分类。获得准确的遗传诊断对患有癫痫和神经发育障碍的个体具有临床和个人价值，尤其是在精准治疗日益普及的背景下。