髓系肿瘤相关热点突变U2af1S34F和U2af1Q157R在小鼠中诱导不同的造血表型

剪接体基因SF3B1、SRSF2和U2AF1的复发性体细胞突变常见于髓系肿瘤（如骨髓增生异常综合征）患者。我们表征了表达U2AF1中编码S34F和Q157R替换的两个热点突变的体内后果。我们的结果表明，这两种突变在小鼠中诱导了不同的造血表型，提示不应将U2AF1S34F和U2AF1Q157R突变混为一谈，因为它们可能对患者的疾病发病机制产生不同影响。与表达U2af1Q157R的小鼠相比，表达U2af1S34F的小鼠血液和骨髓细胞计数减少更严重，干细胞再增殖能力降低。在小鼠和人类样本中，两种突变之间的靶基因表达和剪接在很大程度上是独特的，这可能驱动了各自突变诱导的表型差异。这两种突变在患者中与不同的基因突变共存，并且在髓系肿瘤中的分布不均等，表明可能存在多种机制驱动U2AF1突变疾病的发病机制。总之，我们的结果支持U2AF1S34F和U2AF1Q157R突变在体内诱导了不同的造血、基因表达和RNA剪接表型。需要更大规模的群体研究来确定这些表型变化是否会转化为患者的临床病理差异，从而支持进行单独分类。