AKT3驱动的上皮-间质转化可塑性通过重塑肿瘤微环境调控结直肠癌卵巢转移

结直肠癌卵巢转移是一种独特的转移亚型，与早期发病和侵袭性进展相关，目前缺乏特异性治疗方案，因此需要阐明其潜在的生物学机制和潜在的治疗弱点。本研究整合了来自内部队列和公共数据集的35名患者共155,163个细胞的单细胞RNA测序数据集，并匹配了批量转录组分析。分析发现，在侵袭性肿瘤-基质界面存在AKT3阳性的上皮-间质转化样细胞，它们是转移起始细胞。使用体内异种移植模型进行功能验证表明，AKT3缺陷减少了卵巢定植，而AKT3过表达则赋予细胞具有侵袭能力的间质表型。此外，AKT3阳性的间质样细胞与癌症相关成纤维细胞之间的相互串扰在重塑肿瘤微环境中发挥了关键作用。对原发肿瘤标本的多重免疫荧光染色显示，在侵袭前沿，AKT3+/SNAIL+/ITGB1+的肿瘤芽与αSMA+的CAFs在空间上协调分布。重要的是，在患者来源的CROM类器官中抑制或敲低AKT3显著抑制了恶性表型，重现了AKT3依赖性。总之，这些发现阐明了一个AKT3驱动的正反馈环路，它将EMT可塑性与CAF激活耦合起来，作为CROM的关键驱动因素，并提出CROM-PDOs作为开发针对这一侵袭性结直肠癌亚型的精准疗法的强大平台。意义：单细胞分析揭示表达AKT3的间质样细胞是结直肠癌卵巢转移的驱动因素，这依赖于癌细胞与免疫抑制卵巢微环境内的癌症相关成纤维细胞之间的动态串扰。