癌症相关成纤维细胞来源的细胞外囊泡负载GLUT1抑制剂通过降解基质硬度和重塑肿瘤微环境协同抗PD-L1抑制肿瘤生长

癌症免疫疗法已经改变了癌症治疗，展示了在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中产生持久反应的潜力，从而在临床上彻底改变了癌症治疗。然而，复杂的肿瘤微环境（TME），以刚性的细胞外基质（ECM）和强大的免疫抑制环境为特征，对癌症免疫疗法的有效性构成了重大障碍。因此，癌症相关成纤维细胞（CAFs），作为介导ECM重塑和参与免疫抑制的最丰富的基质细胞，代表了联合免疫治疗的有前景的治疗靶点。在本研究中，通过使用和分析公共数据集中的单细胞RNA测序（scRNA-seq），我们确定了肿瘤部位内活化CAF亚群中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达升高，与正常组织相比。此外，最近的文献也表明，具有高代谢水平的CAFs已被确定对免疫疗法表现出更好的反应。此外，CAFs分泌的细胞外囊泡（EVs）仍未被探索，它们在药物转运系统和靶向肿瘤细胞效率方面的作用仍未被研究。在此，我们确定了葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达升高作为与不良预后相关的癌症的预后指标，并研究了肺肿瘤细胞系和CAFs对BAY-876药理学GLUT1抑制的敏感性。基于通过GLUT1抑制靶向内在TME相关代谢的可能性，我们首次采用CAFs衍生的细胞外囊泡（cEVs）作为载体，将BAY-876靶向递送至GLUT1高表达的CAFs和肿瘤细胞。cEV-BAY-876（cEVB6）治疗显著导致富含葡萄糖、低乳酸的TME，逆转活化CAFs表型，实现基质重编程，降低ECM硬度，并增强肿瘤核心中CD3+ CD8+ T细胞的浸润，从而实现了优异的抗肿瘤效率。此外，cEV-B6治疗与抗程序性死亡配体1（antiPD-L1）协同作用，使耗竭的淋巴细胞恢复活力，并对小鼠肺肿瘤发挥强大的抗癌作用。我们的研究首次证明，通过靶向葡萄糖代谢的肿瘤基质特异性治疗，为重塑细胞外基质以将CAFs逆转为正常类型并增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润从而改善抗癌免疫疗法提供了有前景的策略。