4-辛基衣康酸通过星形胶质细胞中的Nrf2通路对新生儿缺氧缺血性脑病的保护作用

背景：新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是围产期最常见的神经系统问题之一。然而，目前仍没有一种有效的方法来减少HIE的长期神经发育不良结局。最近，衣康酸被发现具有抗氧化和抗炎作用。然而，衣康酸在HIE中的治疗效果仍不确定。因此，本研究试图探索HIE中氧化应激和炎症反应的病理生理机制，以及衣康酸衍生物4-辛基衣康酸（4OI）的潜在治疗作用。方法：我们使用7日龄小鼠通过结扎右侧颈总动脉后缺氧1小时建立缺氧缺血（HI）模型。在P60时对HI小鼠进行行为学实验，包括Y迷宫和新物体识别测试，以评估长期神经发育结局。我们采用非靶向代谢组学与转录组学相结合的方法，筛选缺氧后8小时小鼠海马组织中代谢谱和基因表达的变化。使用免疫荧光染色和RT-PCR评估脑组织细胞的病理变化以及mRNA和蛋白质的表达。将4OI腹腔注射到HI模型小鼠中，以评估其抗炎和抗氧化作用。体外培养BV2和C8D1A细胞，研究4OI对Nrf2表达和核转位的影响。我们还使用Nrf2-siRNA进一步验证星形胶质细胞中4OI诱导的Nrf2通路。结果：我们发现在HI急性期，海马组织中丙酮酸和乳酸积累，伴随氧化应激和促炎反应，以及抗氧化应激和抗炎基因表达增加。4OI治疗可抑制HI小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的激活和增殖，减少神经元死亡，并缓解认知功能障碍。此外，4OI增强了星形胶质细胞中核因子E2相关因子（Nfe2l2；Nrf2）的表达和核转位，减少了促炎细胞因子的产生，并增加了抗氧化酶的表达。结论：我们的研究表明，4OI对HIE的神经元损伤和认知缺陷具有潜在的治疗作用，可能通过星形胶质细胞中Nrf2调节炎症和氧化应激通路实现。